司马伦生年不详，字子彝，是晋宣帝司马懿的第九子，生母为柏夫人。
曹魏嘉平初年（249年），司马伦被封为安乐亭侯。五等爵制建立后，改封东安子，拜谏议大夫。
晋武帝司马炎即位后，封他为琅琊王。
他曾命散骑将刘缉收买工所的人偷盗御裘而获罪，廷尉杜友依法判刘缉斩首弃市，司马伦也应同罪，但因他地位尊贵且是皇室亲属，相关部门为其求情，谏议大夫刘毅则认为法律应不分贵贱，晋武帝最终赦免了他的罪行。
司马伦到封国后，担任东中郎将、宣威将军。
咸宁年间（275年—279年），司马伦改封赵王，升任平北将军、都督邺城守事，后又晋封为安北将军。
元康初年（291年），迁为征西将军、开府仪同三司，镇守关中，因赏罚不公，导致氐族、羌族反叛，被召回京师，不久拜为车骑将军、太子太傅
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